Eletään vuotta 1934. Istanbulin asemalta matkaan lähtenyt Idän pikajuna jyskyttää raiteillaan kohti Länsi-Eurooppaa. Maailman hienoimmaksi junaksi tituleeratun kulkuneuvon sisustus huokuu tyyliä ja romantiikkaa; kalusteet on tilattu Pariisista, paneelit Venetsiasta ja lautaset Roomasta. Matkustajien joukossa ovat mm. rouva Hubbard, venäläinen prinsessa Dragomirov, Mary Debenham ja amerikkalainen liikemies Samuel Ratchett. Kaiken keskellä häärii konduktööri Michel. Sattumalta junassa matkustaa myös Hercule Poirot, Belgiasta kotoisin oleva kuuluisa ja nerokas salapoliisi. Keskellä yötä juna seisahtuu yllättäen. Sankka lumisade estää junan etenemisen ja matkustajat jäävät odottamaan apuvoimia.
Aamutunneilla käy ilmi, että yön aikana on tapahtunut murha! Ratchett löydetään makuuosastostaan kuolleena. Miestä on pistetty tikarilla lukuisia kertoja. Poirot huomaa, että nyt jos koskaan tarvitaan hänen pieniä harmaita aivosolujaan. Ratchettin makuuhytti on lukittu sisäpuolelta, mutta ikkuna on auki. Lumessa ei näy jälkiä tai mitään viitteitä, jotka kertoisivat jonkun paenneen junasta.
Jos kukaan ei ole hypännyt ulos tai tullut sisään, jäljelle jää vain yksi vaihtoehto: murhaaja on edelleen junassa!